客户成果丨代谢酶GLUD1促肿瘤转移新机制

期刊：Nat Commun.（IF18.1）

DOI：10.1038/s41467-026-77149-0

时间：2026.8.31

研究背景

跨内皮迁移（TEM）是肿瘤血行转移的关键限速屏障，也是肿瘤细胞内渗和外渗的共同特征。代谢重编程与肿瘤转移密切相关，但代谢物和代谢酶如何调控TEM仍不清楚。GLUD1是谷氨酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）的关键代谢酶，在侵袭性肿瘤中常上调，其经典代谢功能明确；近年来也发现代谢酶具有“兼职”功能，可参与细胞周期调控等，但其机制尚不清楚。

关键发现

本研究通过多队列临床数据库筛选、细胞、斑马鱼和小鼠模型等，揭示α-KG/GLUD1/SNAIL/VE-Cadherin轴驱动TEM和转移：

多队列筛选：通过整合TCGA、GEO、MetMap等数据，从高血管生成拟态（VM）、高转移肿瘤亚群中锁定GLUD1。102个候选基因中，GLUD1是同时与肺癌、黑色素瘤总生存和无失败生存负相关的内源性代谢酶。19例肺癌临床标本中，GLUD1表达与VM强度正相关。GLUD1敲低可抑制肿瘤细胞黏附、内皮屏障破坏和跨内皮迁移；过表达则增强该过程；

细胞与血管模型：GLUD1通过Importin-8入核，其NLS位于517–550氨基酸。核内GLUD1与转录因子SNAIL结合，形成α-KG/GLUD1/SNAIL三元复合物。α-KG结合GLUD1非催化位点K147，诱导GLUD1构象变化，增强GLUD1-SNAIL相互作用；K147A突变破坏该过程。该复合物结合CDH5启动子，上调VE-Cadherin转录，增强肿瘤-内皮细胞相互作用，促进TEM。GLUD1酶活抑制剂R162/EGCG可抑制该过程，而补充α-KG可恢复；谷氨酸可竞争性抑制α-KG结合K147；

斑马鱼实验：在斑马鱼卵黄囊和卵周隙注射内渗模型中，高GLUD1/高VM肿瘤细胞表现出更强的转移播散；GLUD1过表达增加转移负荷，而敲低则减弱内渗和扩散。在斑马鱼内渗模型中，K147A突变体迁移荧光强度降低，表明α-KG结合位点对体内内渗至关重要；

小鼠实验：在小鼠尾静脉注射外渗模型中，GLUD1过表达显著增加肺转移和生物发光信号。原位肺癌转移模型中，给予谷氨酸前药DEG可减少脑转移，降低转移相关后肢瘫痪发生率，延长生存并减轻体重下降。DEG对携带K147A突变的肿瘤无效，表明其作用依赖竞争α-KG与GLUD1 K147结合。该策略靶向的是代谢物依赖的蛋白复合物组装，而非GLUD1酶活性本身。

研究意义

· 揭示α-KG/GLUD1/SNAIL/VE-Cadherin轴驱动肿瘤跨内皮迁移与转移，提出靶向K147非催化界面、干扰代谢物依赖复合物组装，而非酶活性的抗转移新策略。