老年痴呆血脑屏障受损，基因和蛋白联手破坏

期刊：Nature Aging（IF25，中科院1区）

DOI：10.1038/s43587-026-01204-0

时间：2026.9.11

研究背景

血脑屏障（BBB）功能障碍是阿尔茨海默病（AD）的早期特征，在APOE4携带者中尤为严重。APOE4是晚发型AD最强的遗传风险基因，其导致BBB衰竭的机制长期不明。细胞外基质重塑与BBB障碍相关，APOE4相关的AD患者脑内胶质血管界面有纤连蛋白（FN1）积累，且保护性FN1功能缺失变异可降低AD风险达71%，但FN1致病机制尚不清楚。

关键发现

本研究整合人脑、细胞、斑马鱼、小鼠模型等，解析了星形胶质细胞来源的FN1在纤连蛋白介导APOE4驱动的AD血脑屏障功能障碍中的作用，发现FN1是关键近端介质：

病理学分析：FN1在AD和脑血管病理中增加，并与APOE4相关。AD和脑血管病理患者脑内，FN1沉积显著增加，APOE4相关AD中更明显。FN1与APOE4共定位，富集于AQ阳性星形胶质细胞终足。AD患者脑脊液FN1升高。保护性FN1变异降低AD风险约71%；FN1变异还与VEGFA甲基化、脑小血管病和卒中性状相关；

细胞及多组学分析：星形胶质细胞是APOE4和炎症诱导FN1沉积的主要来源。APOE4/4 iPS细胞来源的星形胶质细胞FN1表达增加，无定形沉积，并与APOE4 共定位；APOE3/3呈低水平、纤维状沉积。单核/单细胞转录组和空间免疫组化显示，星形胶质细胞是脑内FN1的重要来源，反应性星形胶质细胞中FN1表达最高。TNF/NF-κB炎症信号上调FN1，IL-4可逆转；APOE4、Aβ42和炎症共同促进血管周围FN1沉积；

机制解析：FN1通过整合素-FAK，抑制VEGF/HB-EGF/IGF-1信号轴。FN1积累激活整合素-FAK信号，抑制星形胶质细胞VEGFA，并降低内皮HB-EGF和星形胶质IGF-1。FAK抑制剂PF-573228或整合素阻断剂ATN-161，可恢复VEGFA；HB-EGF可诱导 IGF-1。VEGFR抑制导致紧密连接蛋白ZO-1减少，而补充 HB-EGF/IGF-1可恢复，表明FN1通过破坏生长因子信号损害BBB；

斑马鱼+小鼠验证：FN1导致BBB渗漏，靶向FN1或下游信号可挽救。在斑马鱼星形胶质细胞中，过表达FN1，足以引起血管渗漏；APOE4小鼠脑内FN1升高，纤维蛋白原沉积、葡聚糖渗漏增加。减少FN1、阻断整合素/FAK，或补充HB-EGF/IGF-1，可恢复BBB功能。因此，FN1是标志物，也是可干预的致病介质。

研究意义

· 确立星形胶质细胞来源的FN1是APOE4 驱动AD血脑屏障障碍的关键近端介质，提示FAK–VEGF/HB-EGF/IGF-1轴，可作为APOE4相关AD血脑屏障障碍的潜在治疗策略。