大脑发育受阻？类器官揭开罕见病CANDLE真相

标题：Proteasome mutations associated with CANDLE syndrome cause altered neuronal development by dysregulating polyamine synthesis

期刊：J Clin Invest.（IF14.3，中科院1区TOP）

DOI：10.1172/JCI199140.

发表时间：2026.8.4

研究背景

CANDLE综合征是一种蛋白酶体基因功能突变引起的罕见自身炎症性遗传病，常伴有智力障碍、基底节钙化等中枢神经系统表现，蛋白酶体是否影响神经元发育尚未可知。已有研究发现多胺失调与多种神经发育障碍相关，但蛋白酶体-多胺轴在CANDLE脑部病变中的作用仍待探究。

关键发现

本研究利用CANDLE患者的诱导多能干细胞（iPSCs）构建了脑类器官（COs）、神经前体细胞（NPCs）等，并结合脑脊液（CSF）代谢组学，将蛋白酶体功能障碍与神经元发育异常联系起来：

类器官实验：脑类器官的神经发育缺陷独立于干扰素信号。患者iPSCs来源的COs在发育第26天，表现出神经发育异常，SOX2⁺神经祖细胞和TUJ1⁺成熟神经元数量均显著减少，神经元投射稀疏，组织结构紊乱。但COs中I型干扰素IFNB1和干扰素刺激基因表达未升高，病毒感染后IFN反应低于对照组，表明发育缺陷是蛋白酶体突变在神经细胞内的直接效应；

代谢组学分析：代谢组学显示，多胺代谢在脑类器官及脑脊液中普遍失调，多胺及鸟氨酸、腐胺、精胺、GABA等相关代谢物，及核苷碱基次黄嘌呤、尿苷显著升高，乙酰辅酶A通路受损。与多发性硬化患者CSF对比，改变具有CANDLE疾病特异性，而非继发于神经炎症；

机制解析：鸟氨酸脱羧酶（ODC）累积呈细胞类型特异性，神经元受累，前体细胞代偿。多胺合成限速酶ODC在CANDLE分化神经元中显著累积，但在NPCs中无差异，因PSMB8/β5i仅在神经元表达。代谢方向性截然相反，神经元中的多胺和GABA升高，与COs和CSF一致，而NPCs中多胺下降、乙酰化多胺升高，表明神经元因代谢灵活性差，无法乙酰化中和过量多胺，而NPCs可代偿；

实验验证：ODC特异性抑制剂依氟鸟氨酸(DFMO)处理脑类器官20天后，腐胺等多胺水平降低，乙酰辅酶A、核苷碱基代谢紊乱部分逆转，TUJ1的mRNA和蛋白表达显著升高，神经元成熟得到挽救，而健康对照组影响甚微，证实其可逆转代谢紊乱并挽救神经元成熟，多胺过量是神经元发育缺陷的重要因素。

研究意义

· 揭示蛋白酶体功能缺失通过ODC-多胺轴损害神经元成熟的致病机制，并为CANDLE中枢神经系统并发症提供DFMO“老药新用”治疗策略。