轮胎毒物6PPD损伤心脏，YKT6竟能逆转危机！

标题：YKT6 suppression contributes to 6PPD-induced cardiotoxicity by impairing autophagosome-lysosome fusion in zebrafish

期刊：Journal of Hazardous Materials（IF11.3，中科院1区）

DOI：10.1016/j.jhazmat.2026.142986

发表时间：2026.7.13

研究背景

6PPD是轮胎生产中广泛使用的抗氧化剂，通过轮胎磨损释放至环境中，并在城市径流、土壤和水体中广泛检出，其具有心脏毒性。自噬是维持心肌细胞稳态的核心机制，尤其是通过线粒体自噬清除损伤线粒体。自噬体-溶酶体融合作为自噬流的关键步骤，该过程依赖YKT6等SNARE蛋白的精密调控。但YKT6在环境污染物6PPD引起的心脏毒性中的作用和调控机制尚不明确。

关键发现

本研究利用斑马鱼模型等，发现6PPD暴露会导致心脏功能障碍、心肌损伤和病理性重塑，并伴随自噬流受损、线粒体损伤和心肌细胞凋亡，揭示了YKT6过表达可有效拮抗毒性，通过损害自噬体-溶酶体融合参与6PPD诱导的斑马鱼心脏毒性，主要发现如下：

斑马鱼模型：成年斑马鱼暴露于环境相关浓度6PPD中21天后，心率、射血分数和缩短分数显著下降，心肌重构标志基因表达异常，心肌纤维排列紊乱和空泡化，证实6PPD长期暴露会直接诱发成年斑马鱼心脏收缩功能受损和结构损伤；

体内外实验：6PPD在体内外均显著抑制YKT6表达，并富集自噬-凋亡相关通路。在斑马鱼幼鱼、成年心脏及H9C2心肌细胞中，6PPD呈浓度依赖性降低YKT6的mRNA和蛋白水平；转录组分析显示，差异表达基因显著富集于自噬、凋亡等通路，提示YKT6下调是自噬体-溶酶体融合障碍的关键分子事件；

分子动力学模拟：分子动力学模拟显示6PPD与YKT6形成持久结合，主要依赖疏水相互作用，可能限制其构象灵活性，为6PPD靶向SNARE蛋白干扰膜融合提供了结构层面的机理解释；

功能拯救实验：过表达YKT6可恢复自噬融合、减轻线粒体损伤和凋亡，有效挽救心脏毒性。在H9C2细胞中，过表达YKT6可显著降低2积累、恢复LC3-II水平、减少黄色自噬点并增加LC3与LAM共定位，表明自噬流修复；线粒体膜电位恢复，凋亡减少。在斑马鱼心脏中，过表达YKT6降低心肌损伤标志物CKMB，减轻病理损伤和细胞凋亡，证实YKT6具有明确的保护效应。

研究意义

· 发现YKT6为干预6PPD心脏毒性的关键靶点，揭示了环境污染物通过干扰SNARE介导的自噬体-溶酶体融合而诱发心脏损伤的机制，为环境风险评估提供了潜在靶标。