抽烟伤肺？类器官揭秘肺在烟雾中的生存智慧

标题：A chronic whole cigarette smoke extract model reveals redox–mitochondrial adaptation in human lung epithelial and organoid models

期刊：EMM（IF12.9，中科院1区TOP）

DOI：10.1038/s12276-026-01743-x

发表时间：2026.6.8

研究背景

香烟烟雾（CS）含4000多种化学物质，持续诱发氧化应激、DNA损伤、慢性炎症和细胞衰老等，是肺癌等疾病的重要因素。NRF2是抗氧化应答的主调控因子，线粒体既是氧化损伤源头，也是靶标。

以往研究多采用短期急性暴露、单一相态提取物，且局限于二维培养，未能真实反映吸烟慢性暴露的复杂性和长期适应性。因此，上皮系统如何建立应激耐受来适应慢性烟雾、NRF2如何持续激活等，尚需开展系统性探究。

关键发现

本研究构建了含主流烟气颗粒物和气相组分的慢性全烟液提取物（WCSE）模型，并结合支气管上皮细胞（BEAS-2B）和人肺来源的类器官，揭示了长期吸烟诱导的氧化还原-线粒体适应机制：

细胞实验：经40周慢性WCSE暴露的上皮细胞（T‑B2B），在高浓度下其存活率显著高于亲本B2B，凋亡减少，S期细胞比例增加。T‑B2B线粒体呈碎片化，但膜电位得以维持，总ROS和线粒体ROS水平低于对照组，表明长期暴露诱导功能性适应而非功能障碍；

类器官验证：人肺来源的类器官经长期WCSE暴露后，类器官体积增大、凋亡比例降低；NRF2蛋白在细胞核内明显积聚，且类器官维持较高线粒体膜电位和较低ROS水平，证实慢性烟雾暴露可在三维组织中驱动应激耐受性克隆的扩增，与二维细胞表型一致；

转录组分析：全外显子测序显示T-B2B细胞突变负荷增加，并富集氧化损伤相关特征SBS3/5/18；在类器官中检出典型的烟草相关特征SBS4，TCGA分析显示，肺鳞癌（LUSC）中NRF2 mRNA及下游抗氧化基因NQO1、HO-1、GCLC、GPX显著上调且表达正相关，与临床上吸烟相关的肺癌一致；

作用机制：慢性暴露不改变NRF2和KEAP1的mRNA水平，不改变NRF2 mRNA水平，但显著增加NRF2蛋白总量并促使其核转位，且不依赖KEA。机制上，T-B2B细胞中磷酸化AKT水平升高，而抑制性磷酸化GSK3β水平降低，从而稳定NRF2蛋白。功能敲低实验证实，NRF2是T‑B2B抵抗高浓度WCSE毒性的必要条件。

研究意义

· 建立了慢性WCSE-类器官平台，揭示了NRF2驱动的氧化-线粒体适应是慢性吸烟暴露下上皮存活和克隆扩增的核心机制，为吸烟引起的肺损伤早期标志物发现及预防提供了理论依据。