AI“读”懂脑类器官，筛出罕见病候选新药

标题：Accelerating Leigh syndrome drug discovery through deep learning screening in brain organoids

期刊：Nature Communications（IF18.1，中科院1区TOP）

DOI：10.1038/s41467-026-71391-2

发表时间：2026.4.20

研究背景

雷氏综合征（LS）是一种罕见的、严重且尚无有效治疗手段的线粒体神经代谢疾病，多由SURF1基因突变等引起，患儿常出现精神运动倒退、中脑损伤等，并在幼儿期夭折。

然而，由于传统动物模型无法复现人类雷氏综合征的关键病理特征，该病的药物研发长期受阻。近年来，人源诱导多能干细胞分化的脑类器官技术，为构建更贴近人类病理生理的疾病模型提供了新途径，但如何高效地将其用于高通量药物筛选仍有待探究。

关键发现

本研究基于AI筛选+酵母模型高通量药物筛选，并在雷氏综合征脑类器官中进行验证，发现了两种有潜力的雷氏综合征候选药物他拉罗唑、舍他康唑，核心发现如下：

AI筛选：开发了一套针对非癌细胞的深度学习算法，基于雷氏综合征脑类器官的转录组数据，预测能驱动神经前体细胞向神经元分化的候选药物，在早期候选药物召回率上显著优于传统基因富集分析法，并预测他拉罗唑为潜力候选药物；

高通量筛选：同步进行酵母模型的高通量药物筛选。利用SURF1的酵母同源基因SHY1敲除株，筛选了2250种已获批药物，寻找能挽救酵母生存缺陷的化合物，鉴定出多个唑类化合物，舍他康唑表现最突出；两种筛选策略共同锁定了唑类化合物；

类器官实验：在雷氏综合征患者来源的诱导神经元中，他拉罗唑和舍他康唑均能浓度依赖性地显著增加神经元数量和神经突长度。在SURF1缺陷的雷氏综合征中脑类器官中，长期低剂量给药后，显著减缓了类器官异常过快生长；将类器官释放到培养基中的乳酸水平降低了约20%；他拉罗唑能增加酪氨酸羟化酶阳性的多巴胺能神经元数量，并改善代谢压力下的钙信号响应力；

机制解析：发现他拉罗唑作为已知的视黄酸代谢阻断剂，能有效结合并抑制CYP26A1/B1，激活视黄酸信号通路，并可能通过激活PPARγ发挥作用；舍他康唑则通过调节膜结合脂质和胆固醇代谢来产生影响。两种药物均不同程度地恢复了雷氏神经细胞中ATP水平的下降，他拉罗唑效果更显著。

研究意义

· 通过将深度学习计算筛选与人源脑类器官验证相结合，发现了两种有临床转化潜力的唑类候选药物，为罕见病药物发现建立了一种可推广的高效范式。