Nature Medicine：看抗癌药为何能同时致畸和治病

摘要：免疫调节药物(IMiDs)，诸如沙利度胺(thalidomide)及其衍生物来那度胺(lenalidomide)和泊马度胺(pomalidomide)是一些恶性血液病关键的治疗方式，特别是多发性骨髓瘤（MM）和德尔（5q）骨髓增生异常综合征（MDS）。 Cereblon（CRBN）是CRL4泛素连接酶复合物的底物受体，是各种免疫调节药物介导的抗癌和致畸作用的主要靶点。 

在20世纪50年代，药物沙利度胺首先是作为镇静剂被开发的，但是由于它的强致畸作用变得臭名昭著。近年来，由于它在抗增殖、抗血管生成和免疫调节上的优越性能，沙利度胺以及其衍生物来那度胺(lenalidomide)和泊马度胺(pomalidomide)逐渐成为了多发性骨髓瘤（MM）和德尔（5q）骨髓增生异常综合征（MDS）的治疗方法，而且这些药物在其它恶性血液病和不同类型的固体肿瘤疾病中也表现出了活性。 

以前的研究已经证明，CRBN是各种免疫调节药物致畸和抗肿瘤效果的主要靶点。几种不同证据表明，CRBN可以作用于CUL4-RBX1-DDB1泛素连接酶复合物（CRL4）的底物结合上。此外，CRBN可以与钙激活钾通道和代谢传感器AMPK相互作用，以调节相应的功能。 

通过鉴定发现了CRBN的泛素独立的生理伴侣样功能是促进了基础免疫球蛋白（basigin，BSG；也被称为CD147）的成熟和溶质载体家族16成员1（SLC16A1;也称为MCT1）蛋白。整个过程包括CD147-MCT1跨膜复合物的形成和激活，这促进了各种生物功能，包括血管生成、增殖、侵袭和乳酸输出。研究发现，各种免疫调节药物在结合CD147和MCT1方面的能力远胜CRBN，导致了CD147-MCT1复合物的不稳定。 

因此，暴露于各种免疫调节药物后，对免疫调节药物敏感的多发性骨髓瘤细胞会渐渐失去CD147和MCT1的表达，而对免疫调节药物有抗性的细胞则能保留其表达。此外，德尔（5q）骨髓增生异常综合征细胞中已升高的CD147表达水平也会在免疫调节药物治疗后减弱。最后，将斑马鱼暴露在沙利度胺后发现BSG（CD147）沉默后会表现出致畸作用。 

 所有的这些发现提供了一个共同的框架来解释这两个各种免疫调节药物的致畸性和抗癌多效性。