斑马鱼成功筛选出新型致心律失常性心肌病治疗药物

致心律失常性心肌病（ACM）（也称为致心律失常性右室心肌病/致心律失常性右室发育不良，ARVC /ARVD），主要表现为右心室心肌组织不同程度地被脂肪组织或纤维组织替代，发病较为隐匿,常并发恶性心律失常。目前已证实有8种基因突变与该疾病有关，其中5种编码桥粒蛋白，是ARVC的主要致病基因，它编码3组独立的桥粒蛋白家族在细胞间的连接中起着重要的作用，包括钙粘连蛋白家族成员DSGs和DSCs，犰狳蛋白价值成员PKP和PG以及血小板溶素蛋白成员DSP。尽管如此，引发该疾病的机制，尤其是致心律失常性方面的机制仍停留在表面。在Ann Transl Med上发表的文章中，作者通过创新实验模型研究了不同患者身上该疾病的特点，并成功掌握了其基本机制。

在实验性心肌研究领域，由于斑马鱼模型的各种优点，越来越多的人选择斑马鱼进行实验。哺乳动物和斑马鱼心脏有很多共同点，例如，高度保守的心脏结构，都有心房，心室，瓣膜，甚至有相似的心脏传导系统。尽管斑马鱼的心非常小的，但是受精后5天就可以记录它的心电图，而且和人的心电图十分相似。此外，斑马鱼的心脏速率比老鼠更接近人类，从而使其成为一个适合研究心脏疾病的动物模型，例如用于QT综合征和心律失常的研究。此外，在人类和斑马鱼之间各种动作电位参数也高度相似：除极期间冲程中占主导地位的钠电流，通过L型钙通道形成的缓冲区和复极化的钾电流都十分相似。后者在药物诱发心律失常中有突出作用，而且该现象在小鼠中不存在。

利用斑马鱼模型研究该疾病时发现，PKG2057del2的过度表达（会导致纳克索斯病）在斑马鱼身上的表现为心脏肥大，外周水肿和心输出量减少。在这个实验中最值得注意的是，用转基因斑马鱼筛选了4,200个小分子后，成功发现了能够预防甚至逆转上述全部症状的药物。

该药物，SB216763（SB21）是糖原合成激酶（GSK-3β）的抑制剂，因此也是Wnt通路的激活剂。而Wnt通路在各种细胞过程，如轴索倍增、细胞转换、心脏生长和分化、细胞间粘附等中都起着非常关键的作用。数据表明，这些疾病患者中都发现了GSK-3β下游蛋白的错位，心肌细胞和心肌的拉伸触发分子信号的变化增强等。因此，如果能够抑制蛋白错位或者恢复其伸缩变化，就能达到良好的抗心律失常的效果。

而SB21有望成为治疗ACM的强效药物，但因为涉及Wnt通路，而Wnt通路在生长发育中起着非常关键的作用，因此如何把握好这个度十分关键。虽然斑马鱼肯定不会完全取代小鼠，但也表现出了相当大的优势。

原文出处：http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2305-5839.2015.01.36

Kessler EL, van Veen TA. A fishing trip to cure arrhythmogeniccardiomyopathy? Ann Transl Med 2015;3(7):90. doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2015.01.36

Abstract:  

The paper entitled “Identification of a New Modulator of the Intercalated Disc in a Zebrafish Model of Arrhythmogenic Cardiomyopathy”, as published in 2014 in Science Translational Medicine, examined the effects of the newly discovered drug SB216763 (SB21) on arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM). In this paper, the authors focused on mechanisms underlying ACM and the accompanying molecular and cellular alterations. Most importantly they showed that SB21 was able to rescue and partly reverse the ACM phenotype in three different experimental models: (I) a zebrafish model of Naxos disease induced by the overexpression of the 2057del2 mutation in plakoglobin (PKG); (II) neonatal rat cardiomyocytes overexpressing the same mutation in PKG; (III) cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cells expressing two different forms of mutations in plakophilin-2. This editorial will focus on the potency and possible restrictions concerning SB21 treatment as a potential intervention for ACM and the usefulness of the applied zebrafish models in general.